原发性肝癌合并门静脉癌栓的形成机制和治疗策略
时间：2009年11月04日12:01
作者：钱军秦叔逵解放军第81医院全军肿瘤中心内科
原发性肝癌(primary liver cancer，PLC)存在着肝动脉和门静脉双重血供，随着局部治疗手段的进步和肝癌患者生存期的延长，对门静脉途径在PLC发生、发展中的作用逐渐明晰。PLC侵犯门静脉发生率32%~70%，文献报道，在晚期PLC中这一比例甚至高达90%，在小肝癌中的发生率也达到20%~30%[1,2]。门静脉癌栓(portal vein tumor thrombosis，PVTT)作为原发性肝癌晚期的生物学特征之一，易导致门静脉高压和肝内播散，一旦出现，预后很差。
一、PVTT发生部位的特点
门静脉经第一肝门入肝，反复分支，最后汇入肝小叶的肝血窦。门静脉血流较慢、自身缺乏静脉瓣；回流血液富含消化吸收的营养物质，门静脉内微环境为癌细胞增殖提供了营养丰富的土壤，这也是该部位易发癌栓的原因之一。PVTT的发生和分布与肝癌病灶的类型、大小及分布有关，其发生率在弥漫型肝癌最高，巨块型次之，再次为结节型；肿块越大，发生率越高；癌栓形成主要与病灶位置也有一定关系，肝右叶肿瘤常累及门静脉右支和(或)主干，左叶肿瘤常累及门静脉左支和(或)主干，少数可逆行蔓延、扩展至肝外门静脉主干，并延伸到肠系膜上静脉和脾静脉内，并表现有门静脉高压。
门静脉右干较左干短而略粗，且有26%的人群无门静脉右干，其分支直接由主干发出，因此门静脉右侧分支癌栓的癌细胞较左侧更易侵袭门静脉主干[3]。一般来说，癌栓由门静脉小分支向门静脉主干方向发展过程中，癌栓越接近门静脉主干，自然病程越短，预后越差。而门脉左支癌栓的发生率要高于右支，原因可能是门脉左支横部至矢状部呈90°夹角，易形成逆流。
二、PVTT的形成机制
门静脉癌栓形成与解剖学、血流动力学和生物学等多种机制相关。
(一)直接侵犯
正常肝脏受门静脉和肝动脉双重供血，病肝由于受癌结节压迫，窦状隙变窄或中央静脉受压闭塞时肝动脉、门静脉交通支开放，癌细胞顺着压力高的肝动脉进人压力相对较低的门静脉系统。有学者认为PVTT是癌肿直接侵犯并穿透静脉壁，进而肿瘤在静脉腔内生长形成癌栓，然后以静脉壁作为支架离心式向门静脉主干方向生长蔓延。
(二)继发性门静脉血流紊乱
研究表明，门静脉癌栓与门静脉逆流有关。门静脉逆流产生的机制主要有：(1)肝癌患者的动静脉瘘和肝硬化肝小叶的重建都导致门静脉压明显增高；(2)肝小叶中央静脉缺乏结缔组织鞘，易受癌结节和肝硬化结节压迫而闭塞，中央静脉作为输出血管的作用不能充分发挥，继发出现门静脉血逆流增加；(3)肿瘤内的供血动脉与其周围的门脉小分支和肝窦相交通，高压力的肿瘤动脉阻断门静脉灌注，形成区域性门脉高压，使瘤内门脉成为引流血管，这些血流到达周围正常肝组织时，门脉压力降低，恢复肝静脉回流的正常状态，这样，癌灶周围容易出现沿门静脉系统的微癌栓。
癌灶内门静脉成为血流的主要回流通路，癌细胞输出血管向门静脉逆流，可能使脱落的肝癌细胞逆流至门静脉内生长成癌栓。门静脉受阻、血流淤滞、脱落的癌细胞容易在门静脉内停留、着床，门静脉血流紊乱是癌栓形成的解剖学和血流动力学基础[4]。
(三)生物学因素
门静脉癌栓的形成还可能与肝癌细胞向门管区的定向迁徙有关，有研究发现，肝癌细胞表达相对特异的趋化因子，而在肝门管区存在着相应的趋化因子受体，由趋化因子介导的肝癌细胞的定向迁移可能也是肝癌细胞易侵犯门静脉的原因[5]。
三、PVTT的诊断
在PVTT的诊断中，门静脉细小分支的癌栓仅能于术后病理发现，而大体PVTT可主要依靠影像学手段。在门脉癌栓中，癌肿侵犯血管壁，在受累血管壁内形成新生的肿瘤血管，部分癌栓内还有滋养动脉。若能发现栓子内有新生血管，则基本上可以确诊为癌栓。这是癌栓与血栓的重要鉴别特征。
超声检出PVTT有较高的敏感性和特异性，应为首选的影像学方法。它不仅能顺着门静脉及其分支走向清晰地显示门静脉管腔及血流情况，且能辨别其内有无异常组织的回声及其血供状态和性质，从而与肝硬化引起的门静脉内血栓鉴别。彩色多普勒血流成像若能检测出栓子内存在搏动性血流有助于鉴别诊断为癌栓。
CT特别是动态增强螺旋CT 具有较高的分辨率，能够对PVTT作出准确的定位诊断。门静脉栓子在CT中多表现为门静脉管腔增粗，腔内低密度充盈缺损、强化；间接征象有门静脉管壁强化、侧支循环形成及门静脉海绵样改变。
MRI对门静脉癌栓也有一定的诊断价值，癌栓在T1W I像呈等信号或低信号，在T2WI像上为高信号，与肝癌肿块的信号极为相似，Gd DTPA增强后信号强度无明显变化。MRI门静脉造影对PVTT具有很高的敏感性和特异性。
肝动脉血管造影(DSA)多经股动脉途径选择性插管至肝动脉和肠系膜上动脉行肝动脉造影和间接门静脉造影。肠系膜上动脉间接法门静脉造影时PVTT可表现为：(1)充盈缺损：可以是向心性的，也可以是偏心性或门静脉腔内的充盈缺损，向心性充盈缺损多为肿瘤侵蚀血管壁并沿门静脉壁浸润性生长所致；(2)门静脉完全中断：当门静脉完全被癌栓阻塞可表现为门静脉中断，呈杯口样截断，门静脉分支显影缺如；(3)门静脉增宽：即癌栓段门静脉管径增宽；(4)门静脉不显影；(5)不完全阻塞者，可见“线条征”。由于DSA是一种有创性的检查，目前已不作为PVTT的常规检查。一般在行肝动脉栓塞治疗时同时造影观察PVTT的表现。
四、PVTT的转归
PVTT常引起急性门静脉高压、急性消化道大出血，甚至顽固性腹水，导致肝功能衰竭，预后凶险，如不处理多在确诊3~4个月内死亡[6]。癌细胞常沿门静脉播散，在肝内蔓延和转移，形成转移癌结节，这是PLC肝内扩散的最主要形式。门静脉受侵常伴有肝动脉门静脉瘘形成，动静脉瘘又促使肿瘤在肝内广泛播散。所以，一旦门静脉癌栓形成，病情多数即不可逆转。门静脉癌栓被认为是PLC的门静脉转移，也是肝内广泛转移的根源。
未经治疗的肝癌伴PVTT患者，其中位生存率多不超过3个月，预后极差。其转归大致有：(1)肝内广泛转移：癌栓通过门静脉血流至肝内其他部位，侵入肝实质，形成肝内多发转移灶；甚至侵犯胆管沿胆管内生长。(2)肝外转移：癌细胞进人循环系统，激活血小板，启动凝血机制和刺激红细胞生成，使血液粘稠度增高，血流变缓，利于癌细胞的粘附，形成远处转移灶；有些伴有肝静脉、下腔静脉癌栓，甚至右心房或肺动脉癌栓。(3)继发性门静脉高压：以癌栓介导的动静脉瘘或动静脉短路，以及癌栓沿门静脉管壁向门脉一级分支或主干生长，阻塞、压迫门静脉，甚至侵犯脾静脉和肠系膜上静脉，或继发门静脉血栓均引起门静脉循环障碍，产生急性门静脉高压。临床主要表现为急剧发生的顽固性腹水、上消化道大出血、水样腹泻等。据统计约有1/3的肝癌患者死于门脉高压引发的上消化道大出血[7]。(4)肝功能衰竭：门静脉血流是维持肝脏正常代谢谢和维护肝功能的基本条件，当癌栓阻塞门静脉时，即使有代偿性增加的动脉血流灌注，也无法发挥正常的肝功能，因此伴PVTT的肝癌患者多出现进行性肝功能衰竭和肝性脑病[8]，这是导致患者死亡的另一原因。
五、PVTT的分型
东方肝胆医院建立了门静脉癌栓分型标准，并据此制定了分型与手术切除适应证之间的相关性，这一分型标准已被国内多家单位引用借鉴。具体将癌栓分为I-IV型：癌栓累及二级以上门静脉分支者为I型；累及一级门静脉分支者为II型；累及门静脉主干者为III型；累及肠系膜上静脉下腔静脉者为IV型。认为I型、II型适合手术切除，III型是相对适应证，IV型应是禁忌证[9]。
六、PVTT的治疗策略
由于原发癌灶的存在，PVTT会不断产生，若单纯针对PVTT治疗，则效果极差，难以达到满意效果。因此，PVTT的治疗效果主要取决于：原发病灶的控制程度和PVTT的分布范围。主要治疗方法仍为手术、介入性治疗和放疗。外科手术治疗若能将原发灶和PVTT一并切除，仍应为目前治疗肝癌伴PVTT首选的、也是最好的方法，术后生存率各家虽报道不一，但仍普遍认为优于其他治疗手段。
(一)手术治疗
Yamaoka等总结了PLC合并PVTT的5种切除方式[10]：(1)半肝切除：肝癌原发灶位于左或右半肝，将原发灶连同PVTT，及其相应的门静脉一并切除；(当门静脉癌栓局限于第一级分支时，可应用肝叶切除术)(2)气囊导管法：暂时阻断门静脉主干，在门静脉侧壁上切一小口，从此小口中插入气囊导管，直至超过PVTT所在处，然后用匙刀吸引器刮、吸癌栓；(3)搭桥术：当PVTT侵及门静脉壁很难取出癌栓时，可连同PVTT所在的门静脉支一并切除，然后用自体髂外静脉在脐静脉和门静脉主干之间搭桥保持门静脉血流至肝脏；(4)门静脉端-端吻合术：当PVTT位于肝段门静脉分支交叉口时，先暂时阻断门静脉主干及第一分支，切除PVTT所在的门静脉支，然后再行门静脉分支间端端吻合；(5)门静脉切开取栓法(开窗术)：门静脉主支或主干的癌栓，可暂时行全肝血流阻断，利用转流泵将门静脉和下腔静脉血流转流，纵行切开门静脉，取出PVTT，最后连续缝合门静脉切口。
东方肝胆医院目前临床常用的方法为[11]：行肝切除后，控制门静脉主干，开放肝切面上门静脉残端，用钳夹或用吸引器头插入腔内等方式将其吸出，或用导管插入以生理盐水缓缓冲吸。门静脉阻断松开后若见残端血流喷出呈扇形，多提示癌栓已被去除，可行术中B超即时检测门静脉主干及其分支，观察癌栓是否已完全除净。此方法简单可行，危险性也较低，现已得到广泛应用。
上海中山医院樊嘉等提出外科治疗方式[12]：(1)肝癌连同癌栓一并切除：若确定癌栓位于门静脉分支内，延伸范围不超过门静脉一级分支，同时患者肝功能和全身情况允许，可行左半肝或右半肝切除术，癌栓及受累门静脉即同时切除。(2)肝癌切除+门静脉取栓术：适用于PVTT延伸至门静脉左右支汇合部或主干、超越半肝切除范围者。(3)肝癌切除+门静脉取栓术+门静脉部分切除术：对于癌栓侵犯残余门静脉管壁或机化型癌栓与门静脉管壁紧密粘连者，完全清除十分困难，则需切除受累门静脉分叉或主干部分管壁，再行门静脉端-端吻合或自体髂外静脉搭桥术。但一般认为上述手术创伤大、操作复杂，同时未必能彻底清除早就隐藏于肝内门静脉小分支内的细微癌栓和肝内隐匿转移灶，目前很少采用。(4)门静脉化疗泵植入术：肝癌与癌栓一并切除或肝癌切除+取栓术后，留置全植入式门静脉化疗泵，为术后区域性化疗预留通路。通常术中自胃网膜右静脉或结肠中静脉插入门静脉导管，调整导管头端位于门静脉主干内，化疗泵埋入腹壁皮下。(5)肝动脉、门静脉双插管术：对肿瘤无法切除或肝硬化严重或余肝过小，估计切除术后肝功能难以代偿的，可考虑行肝动脉、门静脉双插管术。术后定期交替或同时行肝动脉介入化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)和门静脉灌注化疗，可不同程度地抑制肿瘤生长，部分可致癌栓坏死。
虽然目前外科治疗PLC合并PVTT已取得巨大进步，少部分病例甚至可能根治，但总体而言，效果并不十分理想，临床常观察到多数病例手术取栓后癌栓会很快复现。如何提高可手术PVTT患者的远期生存，合理应用系统性治疗手段，应是一个值得研究的课题。
(二)经门静脉介入化疗
肝癌的血液供应研究证实：癌结节的早期血供主要来自门静脉，甚至完全由门静脉供养，随着肿瘤的增大，动脉血管形成并逐渐成为主要血供，其动脉分支直接伸入到癌中心，营养中间大部分的癌组织，而门静脉分支一直存在于癌周部分，主要供应肿瘤周边的血运。随着病程的继续发展，肿瘤中心的不断生长使瘤内压力逐渐增高，压迫动静脉，减少了自身血供，一定程度地制约了癌中心的生长。而癌周边的血供始终丰富，生长一直活跃，不断呈浸润性向四周扩展。因此有学者认为，门脉血供对于肿瘤的生长和扩散更具重要性。肝癌门静脉血供特点和门脉侵犯的高发生率决定了门静脉途径治疗的重要性。
由于门静脉是一两端均为毛细血管的封闭系统，无法从周围静脉进入，故只能采用穿刺或切开插管的方法。理论上方法有：(1)剖腹插管，从网膜右静脉或结肠中静脉插管至门静脉；(2)扩张脐静脉，至门静脉；(3)经皮肝穿刺门静脉插管；(4)超选插管至段或亚段肝动脉，行碘油灌注超过一定限量后，碘油即从肝窦返流至门静脉分支，达到肝动脉、门脉同时栓塞的目的；(5)插管至脾动脉或肠系膜上动脉给药，静脉回流至门静脉。目前临床上行门静脉栓塞或灌注化疗有手术直视、B超引导或X线下三种途径。
对于分支门静脉癌栓行超选后化疗栓塞不仅可使得肿瘤门静脉供血阻断，而且可使得门静脉内癌栓减少或消失。B超引导下门静脉置管直接针对癌栓，是一种行之有效的治疗手段。门静脉癌栓治疗后消失或减少，可降低门静脉压力，减少食管胃底曲张静脉破裂的危险；同时可减少癌栓继续进入门静脉产生的肝内转移灶。门静脉置管持续滴注药物，可保持门静脉腔内较高的血药浓度，增加药物直接与癌栓的接触时间，提高化疗药物对瘤细胞的杀灭作用，提高了治疗效果。
(三)PVTT与TACE的关系
TACE治疗失败的一个重要原因是PVTT形成，即使肿瘤很小，门静脉内癌栓发生率仍很高，一旦癌栓形成，可造成肝内播散。门静脉主干癌栓可阻断正常肝组织80.0%左右的供血，在此种情况下行TACE会造成肝血流进一步阻断，发生急性肝功能衰竭致死。因而在理论上讲要防止肝脏组织坏死，门静脉通畅是肝动脉安全栓塞的先决条件，所以以往在肝癌伴门静脉癌栓的治疗上，一直存在着分歧。一些学者将门静脉主干完全阻塞列为TACE 的绝对禁忌证，主干不完全阻塞列为相对禁忌证。
现研究认为(1)PVTT存在肝动脉血供；(2)PVTT大多不能完全阻断门脉血流；(3)当门脉有癌栓时，常出现丰富的侧支循环，门脉周围小静脉迂曲扩张，称为“门静脉海绵形成”，这些侧支在肝动脉栓塞时仍能维持肝脏的血供；(4)门脉分支癌栓应是TACE的一个很好的适应证；(5)现认为肝功能状态是一个重要因素，肝功能良好的PVTT病人一般均能安全渡过栓塞的危险；(6)对合并PVTT的患者行TACE应尽可能“超选”。
研究表明PVTT多有肝动脉供血，行经肝动脉的碘油栓塞化疗后，癌栓内也有碘油沉积，且发现癌栓积聚量与其缩小比率正相关。当癌栓位于荷瘤门静脉段支时，是TACE的绝对适应证。应用超选择性插管技术，行肝段或亚肝段的化疗栓塞，使癌栓内有良好的碘油沉积，可使其缩小、甚至消失。当癌栓位于主干或一级分支内时，曾被认为是TACE的禁忌证。但近几年的临床研究发现，对于癌栓未完全阻塞门静脉主干，或完全阻塞，但已形成向肝性侧支循环，尤其是当癌灶只局限于肝段时，都不应视为TACE禁忌证。行节段性的TACE是安全的，而且对PVTT也有一定疗效，可提高患者生存率。但对于门脉完全阻塞，尚未形成侧支循环，且癌肿巨大时，若行TACE将导致严重的肝功能衰竭。此时行肝动脉灌注化疗(TAI)有效，但其疗效低于TACE。
(四)经肝动脉和门静脉双途径介入治疗
从理论上而言，双灌注栓塞化疗优于单纯肝动脉栓塞化疗术，对肝肿瘤及PVTT的双重血供均能起到阻断作用，同时可使PVTT直接暴露于抗癌药物的高浓度环境中，达到控制肝肿瘤、消除癌栓的目的。通过对PVTT血流灌注的研究显示，癌栓可由肝动脉或门静脉单独供血，也可由两者双重供血。近年的临床应用表明，对于原发病灶已无法切除、同时合并有PVTT的中晚期患者，采用姑息性处理原发病灶后，通过肝动脉、门静脉双插管灌注化疗不失为一种有效的治疗手段。单独行TACE治疗肝癌伴PVTT，效果欠佳，而联合应用经肝动脉和门静脉双途径介入治疗肝癌伴PVTT日益受到重视，已被经常采用，并已取得肯定疗效，优于单独行TACE治疗者。
肝动脉、门静脉双插管灌注化疗方法大体有两种：一是采用开腹手术行肝动脉、门静脉双插管，皮下埋置注药泵化疗；二是在肝动脉栓塞化疗术的基础上联合应用经皮经肝穿刺选择性门静脉栓塞化疗。对于门静脉分支癌栓，采用微导管或超选择插管技术，可以进行常规门静脉分支栓塞联合TACE；对于累及门静脉主干完全或不完全的阻塞，可先行肝动脉造影检查，若癌栓与肝内病灶一并显示有肿瘤血管和染色者，可在一定程度上先行TACE治疗，这样可使癌栓也得到有效治疗。否则，只能先行门静脉化疗，待癌栓缩小，肝功能好转后方可行TACE。
(五)放射治疗
自1956年Ariel应用放射治疗肝癌以来，经历全肝放射、局部放射、全肝移动条放射、局部超分割放射、立体放射等变迁。放射治疗效果与放射剂量密切相关，肝癌有效放射剂量应在40GY以上，如要达到根治效果，则应在60GY左右，但正常肝脏的耐受量30~35GY以内，全肝移动条放疗多为20~35GY，肝局部放射的最高耐受量可达50~55GY。随着放射剂量的增大，对正常肝脏组织的损害也随之增大，甚至出现放射性肝损、肝功能衰竭等并发症，因而使肝癌的放射剂量受到限制。目前临床上多采用三维适形放疗(three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)。国内曾昭冲等[13]曾报道121例癌栓患者接受外放射治疗，35例(28.9%)患者癌栓完全缓解，29例(24.0%)部分缓解，47例(38.8%)稳定，1年生存率34.4%，中位生存期8.9个月。
(六)其他
从理论上讲，系统性治疗尤其是口服给药的方式和腹腔内化疗(Intraperitoneal chemotherapy)，药物从消化道吸收入门静脉，对PVTT可以有抑制作用。但由于肝癌存在着原发性耐药和肝病基础，化疗药物疗效较差。新一代铂类、口服氟脲嘧啶类、喜树碱类和抗代谢谢药物较既往化疗药物在消化系统肿瘤更高效低毒，可能在肝癌上会有新的突破。2007年索拉非尼在肝癌适应证的获批掀起了分子靶向药物治疗肝癌的研究热潮，为肝癌的系统性治疗带来了革命性的变化[14]。
也有学者采用超声引导，将无水酒精或化疗药物直接注入门静脉癌栓内，作用直接，对有经验者操作相对简单，缺点是无水酒精和化疗药物的弥散范围受到限制，因此需采用多点，多方向注射以弥补其不足，疗程较长，需反复治疗，不能一次性根治，对门静脉主干癌栓完全阻塞者效果相对较差[15]。
激光消融术(LA)治疗PVTT是通过激光仪的光纤头释放较高能量，产生爆破、气化作用使癌组织热凝固坏死。由于激光具有杀伤分界性好的特点，正常组织的热耐受性又比肿瘤细胞高，可达到既杀灭癌栓中的肿瘤细胞、使阻塞的门静脉再通，又可使周边正常血管、肝脏组织免受损伤的目的[16]。
门脉血管支架放置。位于门静脉主干的PVTT尤其对于充满型的PVTT患者可表现急性肝门静脉高压、急性消化道大出血，甚至引起顽固性腹水，导致肝功能衰竭。此时行门静脉梗阻段支架置放可以重建门脉血流，改善门脉高压，延长患者生存期，是一个相对安全、可行及有效的治疗方法。
七、结语
肝癌合并PVTT的治疗趋向于积极的综合治疗，单一的疗法效果不佳。肝肿瘤切除同时门静脉取癌栓，肝动脉、门静脉双灌注化疗仍是目前应用较多的疗法，辅以各种综合治疗，可望进一步提高疗效。目前PVTT治疗方面存在的最大问题是远期疗效较差，癌栓侵袭性特点明显，复发和更广泛侵犯的现象十分常见；且在门静脉局部难以积蓄有效、持久的药物治疗浓度。因此，PVTT仍是肝癌临床治疗的棘手问题。
