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水蛭药理研究资料搜集册
- 主题发起人 牙混混
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1、药理作用
本药性平，味苦咸，人肝、膀胱经，功效以破血、逐瘀、通经六字为纲，兼利水道，消痰饮，主中风。现代研究表明，水蛭含有多肽类、肝素、抗血栓素。水蛭唾液中含有抗凝血物质水蛭素。水蛭素是迄今为止发现的世界上最强的天然特效凝血酶抑制剂，能够阻止血液中纤维蛋白的凝固，抑制凝血酶与血小板的结合，具有极强的溶解血栓的功能。水蛭的醇提取物抑制血液凝固作用强于虻虫、桃仁、红花等。
目前临床应用较为成熟且基础研究较为深人的主要疾病有：静脉曲张、肝硬化、高血压、高血脂症、不孕及抗早孕、癌症、结膜炎与白内障、脉管炎、慢性肾炎、闭经、前列腺炎、糖尿病等。近代中外医家还将活水蛭用于显微外科，在截肢或断指再植中，协助重建血液循环。
2、毒副作用
水蛭是否有毒，古今记载不一。近代《中药大辞典》及《药典》皆言有毒，高等中医院校试用教材《中药学》将其定为“小毒”，而许多临床报道谓其无毒。还有人称，水蛭不但无毒，而且破瘀血，消积水不伤阴，故常在各科临床中配伍使用。但也有医家认为，水蛭如用量不当，也会产生毒性。水蛭的中毒量为15—30g，中毒潜伏期约1—4小时，中毒时可出现恶心、呕吐、子宫出血，严重时可引起胃肠出血、剧烈腹痛、血尿、昏迷等。水蛭药源丰富，药理作用肯定，且无明显毒副作用。目前世界上对水蛭的研究方兴未艾。对已发现的成分，如水蛭素，正在进行大规模的三期临床试验，即将开发新药，并继续从各种水蛭中探索新成分。
(本文作者杭州市萧山区中医院 赵惠莎)
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本药性平，味苦咸，人肝、膀胱经，功效以破血、逐瘀、通经六字为纲，兼利水道，消痰饮，主中风。现代研究表明，水蛭含有多肽类、肝素、抗血栓素。水蛭唾液中含有抗凝血物质水蛭素。水蛭素是迄今为止发现的世界上最强的天然特效凝血酶抑制剂，能够阻止血液中纤维蛋白的凝固，抑制凝血酶与血小板的结合，具有极强的溶解血栓的功能。水蛭的醇提取物抑制血液凝固作用强于虻虫、桃仁、红花等。
目前临床应用较为成熟且基础研究较为深人的主要疾病有：静脉曲张、肝硬化、高血压、高血脂症、不孕及抗早孕、癌症、结膜炎与白内障、脉管炎、慢性肾炎、闭经、前列腺炎、糖尿病等。近代中外医家还将活水蛭用于显微外科，在截肢或断指再植中，协助重建血液循环。
2、毒副作用
水蛭是否有毒，古今记载不一。近代《中药大辞典》及《药典》皆言有毒，高等中医院校试用教材《中药学》将其定为“小毒”，而许多临床报道谓其无毒。还有人称，水蛭不但无毒，而且破瘀血，消积水不伤阴，故常在各科临床中配伍使用。但也有医家认为，水蛭如用量不当，也会产生毒性。水蛭的中毒量为15—30g，中毒潜伏期约1—4小时，中毒时可出现恶心、呕吐、子宫出血，严重时可引起胃肠出血、剧烈腹痛、血尿、昏迷等。水蛭药源丰富，药理作用肯定，且无明显毒副作用。目前世界上对水蛭的研究方兴未艾。对已发现的成分，如水蛭素，正在进行大规模的三期临床试验，即将开发新药，并继续从各种水蛭中探索新成分。
(本文作者杭州市萧山区中医院 赵惠莎)
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水蛭，为环节动物水蛭科水(Hirudo aipponica Whitman)和蚂蝗(Whitmaniapigra uhitman)或柳叶蚂蝗(Whitmania acranulaata Whitman)等的全体。扁长圆栓形，体多弯曲扭转，长2~5cm，宽0.2~0.3cm。水蛭为破血通瘀、通经药，其主要有效药用成分为水蛭素。
1 化学成分
水蛭主含蛋白质，其水解氨基酸含量达49.4%，水蛭的唾液中含一种抗凝血物质，即水蛭素 ［1］ 。hayraft JB于1884年首先发现新鲜医用水蛭的提取物中含有抗凝血物质。直到1955年德国学者Fmarkwardt及其同事从医用伞蛭的唾液中成功地分离出这种抗凝物质的纯品，而定名为水蛭素(Hirudin)，并鉴定为一种氨基酸多肽。水蛭素是含65个氨基酸的多肽，分子量为7000左右，含3个二硫键，已分离鉴定7种异构体。水蛭素的二级和三级结构对其抗凝活性起决定性作用，二硫键是决定其分子结构的稳定性，保持高抗凝活性的关键。如果二硫桥键被氧化或还原，或子分子发生了蛋白降解，或失去酸性的一端氨基酸也会失去与凝血酶结合的能力 ［1］ 。
20世纪80年代初期-有Budzynskiaz等从蚂蝗的唾液腺中抽提出一种新的抗凝物质，谭恩先等人称之为吻蛭素 ［2］ 。此外，从水蛭及其分泌的唾液中，还提取出肝素，抗血栓素以及一种组胺样物质等。水蛭中还含有多种化学元素，抗血栓素以及一种组胺样物质等。水蛭中还含有多种化学元素，氨基酸成分及蛋白质等营养成分。在80年代末期国内学者胡玉清等人用高频电感耦合等离子体发射光谱法测定水蛭中镍、铁、锌、硒、钼、锰等28种元素含量，并研究出水蛭的抗癌、抑癌药理活性与锰、镁和锌含量较高有关 ［3］ 。
2 药理学研究
50年代中期德国学者从医用水蛭中分离并鉴定了水蛭素之后，对于水蛭素的药理学，包括抗凝作用，对血小板各种细胞的影响，抗血栓效果，降血脂作用及对脑血肿，皮下血肿的影响，药物动力学等都进行了全面、深入的研究，取得了科学的药理研究成果。有此研究成果已印证了传统中医药学水蛭临床使用的科学性。对水蛭素等药理活性综述如下。
2.1 抗凝作用的药理活性 药理研究表明，水蛭素在目前提出世界公认的最强的凝血酶特效抑制剂，它与凝血酶结合后形成一种非共价复合物，这种复合物极其稳定，解离常数为10 -12 数量级，而且反应速度极快。水蛭素与凝血酶的亲和力极强，在很低的浓度下就能中和凝血酶。试验证明1μg水蛭素可以中和5μg凝血酶，相当于摩尔数比为1:1 ［1］ 。
水蛭素不仅能阻止纤维蛋白原凝固，也能阻止凝血酶催化 的进一步的血瘀反应。如凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ的活化及凝血酶诱导的血小板反应等均能被水蛭素抑制，且随着水蛭浓度的增加，血凝过程会被推迟或完全阻止。水蛭素对由凝血酶诱导的其它细胞的非凝血现象也有作用。近代研究表明，凝血酶是调节多种细胞功能的活化剂，比如对成纤维细胞和脾细胞和神经细胞的前列腺素合成，单核细胞的趋化性及平滑肌的收缩性等都有影响。当凝血酶与水蛭素结合后，则失去与这些细胞作用能力。
2.2 抗血栓作用 血管内血栓的形成，虽有多种原因，但最根本的过程，还是凝血酶引起的凝血作用。80年代后期，我国研究人员李凡等对水蛭素的溶栓作用进行了实验研究，结果表明了水蛭素有抑制大鼠由ADP诱导的血小板凝集作用，其抑制率随药物浓度的增高而提高，同时对实验性血栓形成有明显的抑制作用，对溶解酶所致的实验性静脉血栓有溶栓作用。水蛭水煎浓缩提取物能明显降低全血比粘度和血桨比粘度。
水蛭有直接溶解血栓的作用，尤其对弥漫性血管内凝血(DIC)作用显著。日本学者松田春秋以水蛭等药材的70%乙醇提取物分别进行了体内、体外试验，其试验结果的:分别采取凝血酶在大鼠体内诱导的DIC(弥漫性血管凝血)和用内毒素在兔和猪体内诱发的DIC，同时静滴肾上腺素及凝血酶在狗体内诱发的DIC;同时用20~30ng/ml浓度的水蛭素，则能抑制各种DIC的形成。而当采用体外试验时发现水蛭具有活化纤溶系作用。由此说明，水蛭与植物性中药、如丹皮、赤勺等抗血栓形成的药理作用不同，其作用不是预防血栓形成，而是直接溶栓。
2.3 降血脂作用 水蛭对实验性高脂血症家兔的胆固醇，甘油三脂均有明显的降脂作用。研究人员王达平等取家兔随机分为造型组、预防组、治疗组3组，各组每日加喂胆固醇(每只8g)，预防组每日喂服水蛭粉1g/只，治疗组则在造型结束后投药。经治疗6周后，将家兔全部处死，立即割检，从主动脉起始部到髂总动脉，取出整条主动脉，剥离外膜，剖开，平铺于福尔马林中固定，苏丹Ⅲ染色，采用九宫格法分别计算每条主动脉动的As斑块面积占主动脉或冠状动脉总面积的百分数，然后石蜡切片，HE染色镜检，试验结果是:预防组对TC(血清总胆固醇)，TG(甘油三脂)的升高有明显的抑制作用。高脂血症家兔造型组(喂含胆固醇)和预防组(喂饲胆固醇同时加服水蛭粉)AS病理变化差别显著(P<0.01)试验结果还证明治疗组通过用水蛭治疗，血清总胆固醇和甘油三脂下降非常显著(P<0.01)，水蛭对主动脉粥样硬化斑块有明显的消退作用，实验发现斑块内胶原纤维增生，胆固醇结晶减少，说明水蛭对防止动脉粥样硬化有潜在的应用价值 ［1］ 。
2.4 对脑血肿，皮下血肿作用 国内研究人员尹宝光等运用人工造成家兔中脑部实质血肿和背部侧皮下血肿，治疗组每日耳静脉注入水蛭注射液2ml/μg，对照组则治以生理盐水1ml/μg，连续7d处死动物后，分别测定脑血肿，炎细胞浸润及脑组织变性坏死面积并进行统计学处理，结果证明，给药组明显促进脑血肿吸收，减轻周围脑组织炎症反应及水肿，缓解颅内压增高，并改善出血水肿局部血液循环，保护脑组织免遭破坏，有利于神经功能恢复和皮下组织功能恢复等作用。两组差别有显著性意义(P<0.01) ［4］ 。
水蛭有增加心肌营养性血流量作用，对组织缺血缺氧有保护作用。水蛭素有对抗垂体后叶素引起的家兔冠状动脉痉挛对心肌缺血有显著的保护作用，水蛭还有扩张毛细血管，改善微循环，增加肾脏血流量等药理特点 ［5］ 。
2.5 抗肿瘤作用 我国学者姜延良对水蛭进行了抗肿瘤试验，体外用伊红法表明水蛭素对肿瘤细胞有抑制作用。体外实验对小鼠肝癌细胞生长有一定抑制作用。其药理机制为水蛭有抗高凝作用。有利于抗癌药理活性物质(如锰、镁、锌等元素)及免疫活性细胞侵入癌组织而杀伤癌细胞 ［6］ 。
3 水蛭素的药代动力学
水蛭素的药代动力学水蛭的抗凝抗栓作用，取决于其在血液中的浓度。以抗栓药理作用为例:对于不同的试验模型，抗栓的有效剂量和血浓度也不一样。如大鼠静脉血栓所需的血浓度是肝素的二十分之一，而DIC(弥漫性血管内凝血)，仅是肝素的五十分之一。因为静脉血栓形成的过程中，主要的血浆凝固因子被活化，导致凝血酶的形成，而水蛭素是最强的凝血酶抑制剂。而治疗动脉血栓则需要较高的浓度。其浓度比是治疗静脉血栓的5倍，动物实验中发现，大鼠由静脉滴入水蛭素，血浆浓度达到4.3AT-u/me，则能完全抑制静脉血栓的形成。而要完全抑制动脉血栓的形成，则需要按照200AT-u/kg给药60min。
测定其血浓度的方法，主要通过测定血液凝固时间或用底质发色的方法，求出它与过量的凝血酶反应后，残存的凝血酶量。 给狗、兔和大鼠静脉滴注水蛭素，其消除数率是相当快的。消除半衰期为1h左右。在体内水蛭素公布于细胞外的空间，通过肾小球过滤，以活性形式排出，未经代谢谢，不与机体结合 ［1］ 。
4 结论
水蛭在我国自古以来均有重要的药用价值，中外医学都有应用水蛭的古老传统。我国古代即有利用水蛭吮吸脓血的特性来治疗体表疾病，故名“医蛭”在2000多年前的《神农本草径》就明确记载水蛭“主逐恶血、瘀血、月闭、破血瘕积聚，利水道”。汉代张仲景首先将水蛭用于临床，立抵当汤，大黄丸破血逐瘀，治疗各种瘀血顽疾。近代国外也曾报导，用活水蛭进行放血疗法，法疗高血压及脑血管循环障碍，收到明显疗效。近年水蛭的药用价值越来越突出。其功效以破血逐瘀，通经六字为纲，主治病症皆与瘀血密切相关，如冠心病、脑血栓形成，血栓闭塞性脉管炎，血栓性静脉炎外伤性血肿，视网膜中央静脉栓塞，高脂血症，颈动脉斑快形成等，均可以水蛭解栓塞之功。自50年代至今这半个世纪，国内外学者对水蛭药理研究的成果，充分证实了中医药学关于水蛭药用价值的科学性及其实用性。为今后广泛应用水蛭治疗各种血栓性病症提供了科学依据。
1 化学成分
水蛭主含蛋白质，其水解氨基酸含量达49.4%，水蛭的唾液中含一种抗凝血物质，即水蛭素 ［1］ 。hayraft JB于1884年首先发现新鲜医用水蛭的提取物中含有抗凝血物质。直到1955年德国学者Fmarkwardt及其同事从医用伞蛭的唾液中成功地分离出这种抗凝物质的纯品，而定名为水蛭素(Hirudin)，并鉴定为一种氨基酸多肽。水蛭素是含65个氨基酸的多肽，分子量为7000左右，含3个二硫键，已分离鉴定7种异构体。水蛭素的二级和三级结构对其抗凝活性起决定性作用，二硫键是决定其分子结构的稳定性，保持高抗凝活性的关键。如果二硫桥键被氧化或还原，或子分子发生了蛋白降解，或失去酸性的一端氨基酸也会失去与凝血酶结合的能力 ［1］ 。
20世纪80年代初期-有Budzynskiaz等从蚂蝗的唾液腺中抽提出一种新的抗凝物质，谭恩先等人称之为吻蛭素 ［2］ 。此外，从水蛭及其分泌的唾液中，还提取出肝素，抗血栓素以及一种组胺样物质等。水蛭中还含有多种化学元素，抗血栓素以及一种组胺样物质等。水蛭中还含有多种化学元素，氨基酸成分及蛋白质等营养成分。在80年代末期国内学者胡玉清等人用高频电感耦合等离子体发射光谱法测定水蛭中镍、铁、锌、硒、钼、锰等28种元素含量，并研究出水蛭的抗癌、抑癌药理活性与锰、镁和锌含量较高有关 ［3］ 。
2 药理学研究
50年代中期德国学者从医用水蛭中分离并鉴定了水蛭素之后，对于水蛭素的药理学，包括抗凝作用，对血小板各种细胞的影响，抗血栓效果，降血脂作用及对脑血肿，皮下血肿的影响，药物动力学等都进行了全面、深入的研究，取得了科学的药理研究成果。有此研究成果已印证了传统中医药学水蛭临床使用的科学性。对水蛭素等药理活性综述如下。
2.1 抗凝作用的药理活性 药理研究表明，水蛭素在目前提出世界公认的最强的凝血酶特效抑制剂，它与凝血酶结合后形成一种非共价复合物，这种复合物极其稳定，解离常数为10 -12 数量级，而且反应速度极快。水蛭素与凝血酶的亲和力极强，在很低的浓度下就能中和凝血酶。试验证明1μg水蛭素可以中和5μg凝血酶，相当于摩尔数比为1:1 ［1］ 。
水蛭素不仅能阻止纤维蛋白原凝固，也能阻止凝血酶催化 的进一步的血瘀反应。如凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ的活化及凝血酶诱导的血小板反应等均能被水蛭素抑制，且随着水蛭浓度的增加，血凝过程会被推迟或完全阻止。水蛭素对由凝血酶诱导的其它细胞的非凝血现象也有作用。近代研究表明，凝血酶是调节多种细胞功能的活化剂，比如对成纤维细胞和脾细胞和神经细胞的前列腺素合成，单核细胞的趋化性及平滑肌的收缩性等都有影响。当凝血酶与水蛭素结合后，则失去与这些细胞作用能力。
2.2 抗血栓作用 血管内血栓的形成，虽有多种原因，但最根本的过程，还是凝血酶引起的凝血作用。80年代后期，我国研究人员李凡等对水蛭素的溶栓作用进行了实验研究，结果表明了水蛭素有抑制大鼠由ADP诱导的血小板凝集作用，其抑制率随药物浓度的增高而提高，同时对实验性血栓形成有明显的抑制作用，对溶解酶所致的实验性静脉血栓有溶栓作用。水蛭水煎浓缩提取物能明显降低全血比粘度和血桨比粘度。
水蛭有直接溶解血栓的作用，尤其对弥漫性血管内凝血(DIC)作用显著。日本学者松田春秋以水蛭等药材的70%乙醇提取物分别进行了体内、体外试验，其试验结果的:分别采取凝血酶在大鼠体内诱导的DIC(弥漫性血管凝血)和用内毒素在兔和猪体内诱发的DIC，同时静滴肾上腺素及凝血酶在狗体内诱发的DIC;同时用20~30ng/ml浓度的水蛭素，则能抑制各种DIC的形成。而当采用体外试验时发现水蛭具有活化纤溶系作用。由此说明，水蛭与植物性中药、如丹皮、赤勺等抗血栓形成的药理作用不同，其作用不是预防血栓形成，而是直接溶栓。
2.3 降血脂作用 水蛭对实验性高脂血症家兔的胆固醇，甘油三脂均有明显的降脂作用。研究人员王达平等取家兔随机分为造型组、预防组、治疗组3组，各组每日加喂胆固醇(每只8g)，预防组每日喂服水蛭粉1g/只，治疗组则在造型结束后投药。经治疗6周后，将家兔全部处死，立即割检，从主动脉起始部到髂总动脉，取出整条主动脉，剥离外膜，剖开，平铺于福尔马林中固定，苏丹Ⅲ染色，采用九宫格法分别计算每条主动脉动的As斑块面积占主动脉或冠状动脉总面积的百分数，然后石蜡切片，HE染色镜检，试验结果是:预防组对TC(血清总胆固醇)，TG(甘油三脂)的升高有明显的抑制作用。高脂血症家兔造型组(喂含胆固醇)和预防组(喂饲胆固醇同时加服水蛭粉)AS病理变化差别显著(P<0.01)试验结果还证明治疗组通过用水蛭治疗，血清总胆固醇和甘油三脂下降非常显著(P<0.01)，水蛭对主动脉粥样硬化斑块有明显的消退作用，实验发现斑块内胶原纤维增生，胆固醇结晶减少，说明水蛭对防止动脉粥样硬化有潜在的应用价值 ［1］ 。
2.4 对脑血肿，皮下血肿作用 国内研究人员尹宝光等运用人工造成家兔中脑部实质血肿和背部侧皮下血肿，治疗组每日耳静脉注入水蛭注射液2ml/μg，对照组则治以生理盐水1ml/μg，连续7d处死动物后，分别测定脑血肿，炎细胞浸润及脑组织变性坏死面积并进行统计学处理，结果证明，给药组明显促进脑血肿吸收，减轻周围脑组织炎症反应及水肿，缓解颅内压增高，并改善出血水肿局部血液循环，保护脑组织免遭破坏，有利于神经功能恢复和皮下组织功能恢复等作用。两组差别有显著性意义(P<0.01) ［4］ 。
水蛭有增加心肌营养性血流量作用，对组织缺血缺氧有保护作用。水蛭素有对抗垂体后叶素引起的家兔冠状动脉痉挛对心肌缺血有显著的保护作用，水蛭还有扩张毛细血管，改善微循环，增加肾脏血流量等药理特点 ［5］ 。
2.5 抗肿瘤作用 我国学者姜延良对水蛭进行了抗肿瘤试验，体外用伊红法表明水蛭素对肿瘤细胞有抑制作用。体外实验对小鼠肝癌细胞生长有一定抑制作用。其药理机制为水蛭有抗高凝作用。有利于抗癌药理活性物质(如锰、镁、锌等元素)及免疫活性细胞侵入癌组织而杀伤癌细胞 ［6］ 。
3 水蛭素的药代动力学
水蛭素的药代动力学水蛭的抗凝抗栓作用，取决于其在血液中的浓度。以抗栓药理作用为例:对于不同的试验模型，抗栓的有效剂量和血浓度也不一样。如大鼠静脉血栓所需的血浓度是肝素的二十分之一，而DIC(弥漫性血管内凝血)，仅是肝素的五十分之一。因为静脉血栓形成的过程中，主要的血浆凝固因子被活化，导致凝血酶的形成，而水蛭素是最强的凝血酶抑制剂。而治疗动脉血栓则需要较高的浓度。其浓度比是治疗静脉血栓的5倍，动物实验中发现，大鼠由静脉滴入水蛭素，血浆浓度达到4.3AT-u/me，则能完全抑制静脉血栓的形成。而要完全抑制动脉血栓的形成，则需要按照200AT-u/kg给药60min。
测定其血浓度的方法，主要通过测定血液凝固时间或用底质发色的方法，求出它与过量的凝血酶反应后，残存的凝血酶量。 给狗、兔和大鼠静脉滴注水蛭素，其消除数率是相当快的。消除半衰期为1h左右。在体内水蛭素公布于细胞外的空间，通过肾小球过滤，以活性形式排出，未经代谢谢，不与机体结合 ［1］ 。
4 结论
水蛭在我国自古以来均有重要的药用价值，中外医学都有应用水蛭的古老传统。我国古代即有利用水蛭吮吸脓血的特性来治疗体表疾病，故名“医蛭”在2000多年前的《神农本草径》就明确记载水蛭“主逐恶血、瘀血、月闭、破血瘕积聚，利水道”。汉代张仲景首先将水蛭用于临床，立抵当汤，大黄丸破血逐瘀，治疗各种瘀血顽疾。近代国外也曾报导，用活水蛭进行放血疗法，法疗高血压及脑血管循环障碍，收到明显疗效。近年水蛭的药用价值越来越突出。其功效以破血逐瘀，通经六字为纲，主治病症皆与瘀血密切相关，如冠心病、脑血栓形成，血栓闭塞性脉管炎，血栓性静脉炎外伤性血肿，视网膜中央静脉栓塞，高脂血症，颈动脉斑快形成等，均可以水蛭解栓塞之功。自50年代至今这半个世纪，国内外学者对水蛭药理研究的成果，充分证实了中医药学关于水蛭药用价值的科学性及其实用性。为今后广泛应用水蛭治疗各种血栓性病症提供了科学依据。
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高血脂、高血粘、脂肪肝方：牛黄粉20克 三七粉30克 生水蛭50克 西洋参70克装0号
胶囊，一日三次每次5粒【可服30天】可加生首乌75g效更佳。
《验证病案》：2010年3月10日患者 李春荣 手持西医化验单问曰：血脂高并有脂肪肝中医是否能治疗，现吃西药辛代他汀类美降脂，效果不明显。我答中医可以治疗，先开了10付汤药，说实在为了赚钱，只好先铺垫一下，真人不打诳语，其实真正起作用的还是胶囊，十天后病人来告之，汤药实在喝不下去了，我说好办，隨即开出上方。两月后一日，该患者欣喜若狂来到我处告之，脂肪肝没有了，血脂也正常了，并拿出化验单和B超单叫我看，说真不可思议，为此，她专门跑到西医那里告之，该西医竟说不可能，西药拿这都没办法，中药怎能治好脂肪肝呢?李某拿出检查报告说这又怎么解释呢?西医哑口无语了。悲呼！中医怎么这么不幸呢？明明治好了病，现摆的事实还得不到承认。说实在的，对此种情景我遇到的多了，巳见怪不怪了，好在群众的眼晴是雪亮的。越是遇到这种情况，反而更激起我要用更多的医疗事实来树立中医的神圣地位。临床上我以此方治疗高血脂，高血粘，脂肪肝包括脉管炎等屡屡见效，现已成为我治疗此类病的专方和秘方。
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